步入仕途
端拱元年（988年），庞籍出生于一个官宦家庭。
大中祥符八年（1015年），庞籍及进士第，被授黄州（今湖北黄冈市）司理参军（司理参军是辅佐知州审理刑事案件的专门职务，阶官，从九品）。庞籍莅任处事足智多谋，得心应手，很得上司的赏识。
乾兴元年（1022年），在夏竦举荐及帮忙下，庞籍调任至开封府，当开封府兵曹参军事，简称兵曹参军。知府薛奎推荐庞籍为法曹。升任大理寺丞、知襄邑县。
天圣五年（1027年），朝廷准备编修《天圣编敕》， 庞籍任刑部详覆官。迁为群牧判官， 于是上言说：“ 过去的制度规定臣下不能使用国家所养之马， 这是一种重视武装装备的表现。枢密院将带甲马借给内侍杨怀敏，大臣们反复上奏， 才被赏赐一匹马， 三天后， 枢密院又借给杨怀敏一匹马， 数日后又停止。枢密院掌机要事务， 都是这样反复无常。平时， 百官上朝进事，陛下不自己亲自批阅奏章， 只送给中书、枢密院。近年来朝廷诏书不断， 逐渐多于过去， 这样就不能防止私自请托， 杜绝佞幸之徒。以前， 王世融身为公主之子殴打府吏， 按照法律应当交纳赎金， 特地停官任职。近来作坊物料库主管官吏盗窃国家物资， 而自己却逃避。凭借着宫亲关系， 三司就不再追究。如今皇上决断不同于过去， 臣下私下觉得很迷惑。祥符年间朝廷命令有司对属下逐渐严格检查， 胥吏都相继空县离职而去， 县令因此而被罢免。如果这样， 那么清廉的官吏就会感到丧气。”
天子御史
很久后， 庞籍离开京师任秀州知州。奉召任殿中侍御史，章献太后颁布遗诏：章惠太后参议军国大事。庞籍请求下令门， 将垂帘礼仪制度全部烧掉。又上奏说：“ 陛下亲自处理国家事务，使用人才应当辨明奸邪和正直， 防止朋党， 提拔近亲大臣， 希望听取大家的意见， 不要由宰相一人决定。”孔道辅对人说：“ 言事官大多看宰相的眼色。揣摸宰相的意图，唯有庞醇之， 是天子的御史。”
任开封府判官时， 尚美人派遣内侍声称教旨免除工人市租。庞籍说：“ 大宋建国以来， 还没有美人声称教旨下达州府的， 应当杖打内侍。”诏令有司：“ 从今以后宫中传命， 不要接受。”多次弹劾范讽的犯罪之事， 范讽与李迪要好， 都扣留没有上报朝廷， 反而说庞籍上奏宫禁之事不实， 以祠部员外郎罢免为广东南路转运使。又说范讽没有将事情全部上奏， 范讽因此而贬官， 庞籍也降为太常博士、知临江军。不久又官复原职， 调任福建转运使。
景佑三年（1036年）， 任侍御史， 改任刑部员外郎、知杂事， 判大理寺， 担任天章阁待制。
元昊建立西夏后，庞籍于宝元元年（1038年）被任命为陜西体量安抚使，开始西迁，开始为防西夏而做准备。由于令开封府官吏冯士元买卖妇女而犯有过失， 被降职为汝州知州。调任同州知州，于是授予陕西都转运使。文彦博审讯黄德和一案，没有上奏，朝廷诏令庞籍与文彦博共同办案。庞籍上言说：“黄德和退却应当诛杀。刘平尽力而战， 裹尸疆场，应该抚恤其子孙。”又上言说：“ 每年发生灾异， 天旱不雨。宫中花费奢侈，支出收入不严格， 朝廷勒索繁多， 有司无法核对虚实。臣下私自认为凡是陛下出巡乘车的费用，宫中的花费，应该坚决加以裁减抑制， 仿效先帝修善德以消灭灾害的办法。如今到处驻兵，将士尽力而战，不能获得奖赏; 而内官、医官、乐官， 没有功劳，享受丰厚的赏赐，天下人都指着他们， 叫作‘ 三官’。希望稍微进行裁减， 不要对宫人给予丰厚赏赐，应专门奖励战功，这样就不用担心敌寇不能平定了。”
镇守边陲
庆历元年（1041年），庞籍复职任龙图阁直学士、知延州， 不久兼任鄜延都总管、经略安抚缘边招讨使。
庆历二年（1042年），庞籍被任延州观察使，庞籍坚决辞谢， 改任左谏议大夫。自从元昊攻陷金明、承平、塞门、安远、栲栳砦， 攻破五龙川， 边境之民都被焚烧掠夺尽净， 庞籍到任后，逐渐修葺治理。戍兵十万没有坚壁完垒， 都分散驻扎在城中， 由于畏惧庞籍，没有一人犯法违禁。金明西北边有浑州川， 土地肥沃平坦。在浑州川的尽头处有叫桥子谷的地方， 这是西夏出入的狭隘通道。
庞籍派部将狄青率领万余人，在桥子谷的旁边修筑招安砦， 多次招募百姓进行耕种， 将收获的粮食来作为军需之用。周美偷袭攻取承平砦， 王信修筑龙安砦， 将所有失地全部收复， 修筑十一座城池。到开通名、平戎之道， 沟通永和、乌仁关， 将东西阵法更换为方阵，这样减少了不少兵械。
元昊派李文贵带着野利旺荣的书信说前来投诚， 庞籍说：“这是欺骗。”于是在青涧城驻扎军队。数月后，元昊果然大举进犯定川，庞籍召见李文贵进行劝导晓谕，将他遣送走。不久元昊让野利旺荣修书一封，这时仁宗正厌恶战争， 于是对元昊进行招安安抚， 派遣庞籍回报书信， 叫旺荣为太尉。庞籍说：“太尉三公，不是陪臣所能称呼的， 使旺荣为太尉， 那元昊就不是臣子了， 如今他的来信自称‘ 宁令’或‘ 谟宁令’， 都是官名， 在意义上没有什么疑忌。”朝廷听从了庞籍的建议。
当时正当西夏刚刚攻破泾原城栅栏， 正商议如何修复。使者来来往往。
庆历三年（1043年），元昊又派遣贺从勖前来， 改名字叫曩霄， 称男不称臣。庞籍认为不合礼仪， 贺从勖说：“ 儿子事奉父亲，就像臣下事奉君主一样。如果能到京师， 天子不允许，再回去商议。”庞籍送使者到京师， 于是利用这个机会， 上奏说：“ 羌人很长时间没有与中原往来， 国人都担忧抱怨。如今辞理渐通， 一定会有改弦事奉中原之心， 请求派遣使者申述告诉他们。”朝廷采用了他的对策。元昊臣服后， 召庞籍为枢密副使。庞籍说：“ 从陕西用兵以来，朝廷和百姓都感到负担沉重， 请求合并省份减少官员， 退掉靠近要塞的士兵让他们在内地谋生。”朝廷听从了他的意见， 这样节省了不少守边的开支。改任参知政事， 授职工部侍郎、枢密使， 升任户部， 授职同中书门下平章事、昭文馆大学士、监修国史。庞籍初任宰相， 而且单独一人， 立即成为昭文馆大学士， 完全是破格特殊的任职。
明于料事
皇祐年间，侬智高叛乱， 朝廷多次出师不利，宋仁宗派遣狄青为宣抚使。谏官韩绛说武人不应当专任， 仁宗以此询问庞籍。庞籍说：“狄青起自行伍， 如果用文臣来辅佐他，会造成号令不统一， 还不如不派遣。”诏令岭南诸军， 都接受狄青节度。不久战胜侬智高叛的捷报传到朝廷，宋 仁宗高兴地说：“狄青打败敌人， 是庞籍你的力量啊。”于是想以狄青为枢密使、同平章事， 庞籍为此力争， 朝廷不听。岭南平定后， 二广举人推恩者达六百九十一人， 论者认为过分。
皇佑五年（1053年），兖州学究皇甫渊由于捕捉盗贼有功， 按照法律规定应当奖赏钱， 皇甫渊多次上书请求朝廷任用。道士赵清贶与庞籍是姊妹亲家， 受欺骗替皇甫渊向庞籍求用， 于是与堂吏共同接受了皇甫渊的贿赂。小吏控告他们， 结果庞籍降职开封府， 将清贶捕捉， 发配到其他边远州县， 未到， 在路上就死了。韩绛上言说庞籍暗中吩咐府吏杖杀赵清贶来灭口供， 朝廷反覆核查没有此事。但上奏不断， 于是罢为郓州知州。居留数月， 兼观文殿大学士。授职昭德军节度使、知永兴军， 改任并州知州。
至和二年（1055年），庞籍要到永兴军任职，经汴京，当时宋仁宗问他，文彦博与富弼二人为相如何？庞籍客观地肯定了皇帝的做法，认为他们二人是不二人选，定是大宋之福。不过，庞籍还告诫了宋仁宗，说，既然用了他，就不要疑虑，不然就成了朝廷之忧了，这一点是为后世所用，既是为用人不疑，疑人不用的道理。
晚年生活
嘉祐二年（1057年），宋仁宗染病在床，而不能朝政，且他又为继位者之忧而沈溺于后宫及丹药房中，这使得大臣们焦急如焚。此时，庞籍曾中上疏， 请求选择宗室中的贤俊之士为皇太子， 言辞十分恳切。由于擅自听任麟州在白草平修筑堡垒， 而州将武戡等被西夏打败， 因此又为观文殿大学士、户部侍郎、知青州。升任尚书左丞， 没授职。不久，庞籍又被调往定州。
嘉祐五年（1060年），庞籍被召还京。此时已七十二岁高龄的庞籍自以不堪重新为任，就上书告老。无奈之下，朝廷同意了庞籍的请求，不久以太子太保致仕， 封为颍国公。
嘉祐八年（1063年）三月，庞籍去世， 终年七十六岁。这时宋仁宗身体不适， 废朝、临奠都未实现， 只派遣使者吊唁并资助其家办理丧事。同年六月追赠司空， 加侍中， 谥号庄敏。