进士出身
后周显德（954年―960年）初年，卢多逊考中进士，授任秘书郎、集贤校理，后升任为左拾遗、集贤殿修撰。
北宋建隆三年（962年），以本官职担任知制诰，历任祠部员外郎。乾德二年（964年），任权知贡举。乾德三年（965年），加任兵部郎中。乾德四年（966年），又任权知贡举。乾德六年（967年），加任史馆修撰、判馆事。
受诏撰书
开宝二年（969年），宋太祖赵匡胤征讨北汉，任命卢多逊为知太原行府事。宋太祖移到常山，又任命他为权知镇州。军队回师后，在学士院值班。开宝三年（970年）春天，又主持贡举。开宝四年（971年）冬天，朝廷任命他为翰林学士。
开宝六年（973年），卢多逊出使南唐回朝，因此对宋太祖述说南唐衰弱可以攻取的形势。又受诏与人同修《五代史》，升任中书舍人、参知政事。恰逢父丧，几天后被朝廷起用处理政事。史馆修撰扈蒙请求恢复修撰时政记，诏令卢多逊专门负责此事。平灭南唐后，加任卢多逊为吏部侍郎。
宋太宗太平兴国初年（976年），授任中书侍郎、平章事。太平兴国四年（979年），跟从宋太宗赵光义征讨北汉回来，加任兵部尚书。
贪权难断
当初，赵普出京镇守河阳，卢多逊上言自辩说：“外人说我妄自议论皇弟开封尹，皇弟忠孝全德，哪里有间隙！况且昭宪皇太后临终时，我实际上参与接受遗命。知我者是你，希望你明鉴。”宋太祖亲手封上这封信，藏在宫中。到宋太宗在位时，赵普又秘密上奏说：“我是开国旧臣，被权幸大臣中伤。”于是说到昭宪太后遗命以及先朝上书自辩之事。宋太宗在宫中访得赵普先前上的奏表，因此感悟，就把赵承宗留在京城。不久，重新起用赵普为宰相。卢多逊越发感到不安。赵普多次劝告卢多逊引退，卢多逊贪图权位，不能决断。
正好因为卢多逊曾经派堂吏赵白勾结秦王赵廷美的事被告发，宋太宗大怒，下诏一一列举他不忠的罪过，贬授为兵部尚书。第二天，把卢多逊交给官吏审问，命令翰林学士承旨李昉、学士扈蒙、卫尉卿崔仁冀、膳部郎中知杂事滕中正一同审讯。案情审结，召文武常参官在朝堂集议，太子太师王溥等七十四人上奏议论说：“谨按兵部尚书卢多逊，身任宰相，心怀怨望，秘密派遣堂吏，勾结亲王，互通声气，咒诅君父，大逆不道，败坏纲纪，上负国家恩宠，下亏为臣之节，应当予以诛罚，以正法律。请把卢多逊交给有关部门处理，削夺一切官爵，依法诛斩。秦王赵廷美，也请同卢多逊一起作出处理，其他牵连犯罪的人，希望按法律惩治。”
流放崖州
于是宋太宗下诏说：“臣子奉事君主，如果一臣事二主就是邪僻，臣下谋害皇上，必定遭到诛杀。兵部尚书卢多逊，从先朝提升参知政事，到我登位，让他正位宰相，职在协调，任当辅弼。身付重托，不思报答，反而包藏奸心，窥伺君位，指斥皇帝，勾结藩王，大逆不道，不宜备述。派遣身边大臣，一同处治他的案件，丑迹全部暴露，案件审结后，有关部门定刑，处廷集中议论，处以夷灭全族，毁灭他的住宅，以正法律，以合经义。还顾念他曾经身居重位，长期事奉朝廷，特地免除诛杀全族，只处以流放，确实是你有负于我，不是我没有恩情。卢多逊所任一切官爵以及三代祖先的封赠、妻子的官封，一并削夺追毁。全家人口，一同流放到崖州，所到各地由驿马遣送，即使有大赦，也不在宽赦之列。期周以上亲戚，一并刺配流放到边远州郡。宾客奴仆都放走。其余的依照百官所议处理。中书吏赵白、秦王府吏阎密、王继勋、樊德明、赵怀禄、阎怀忠一并在都门外处斩，并籍没他们的家财，亲属流放到海岛。”
去世特赦
卢多逊到海外，托遣送他的使者回朝时带奏表给朝廷谢恩。雍熙二年（985年），卢多逊在流所去世，终年五十二岁。诏令他家迁徙到容州，不久，又迁徙安置在荆南。端拱初年（988年），录用他的儿子卢雍为公安主簿，把他家被籍没的怀州墓地还给他。卢雍去世后，他的弟弟们都特敕授任州县官。
咸平五年（1002年），又录用卢雍的弟弟卢宽为襄州司士参军。卢宽的弟弟卢察，考中景德年间进士，将要廷试时，特诏授任他为州掾。大中祥符二年（1009年），才改任簿尉。大中祥符三年（1010年），卢察护送卢多逊丧柩回葬襄阳，又诏令本州赐给他钱三十万。大中祥符四年（1011年），仍录用卢多逊的孙子卢又元为襄州司士。
景祐四年（1037年），经卢察请求，宋仁宗追复卢多逊为工部尚书，其妻京兆郡太君苏氏为京兆郡夫人。
