1906年出生于永嘉梧埏上田村（今属瓯海区）一书香家庭。自幼熟读经史子集，爱看戏曲、小说。后转入瑞安中学，与同村戴家祥一起借住孙诒让家，得览玉海楼藏书，受前辈治学严谨的熏陶。
1922年到1924年，王季思在永嘉梧埏小学任教。
1925年王先生19岁时，考入南京东南大学中文系，开始在曲学大师吴梅先生的指导下学习古代戏曲。同时参加吴梅组织的“潜社”，从事诗词和散曲的创作，与唐圭璋、常任侠等交往密切。还在闻一多先生指导下，从事话剧与新诗的创作。
1927年春，曾在温州瓯海中学任教；因宣传国民党第一次代表大会宣言，反对西山会议派，在蒋介石四一二反革命政变时遭逮捕。后经亲友保释，重返南京读书。
1929年，王季思24岁，于中央大学毕业后，先后在浙江、安徽、江苏几所中学任教，其中在江苏松江女中任教时间最长。在松江教书五年，王季思节衣缩食，购置图书，买了不少戏曲方面的书籍。他一面教学，一面钻研戏曲，或摘录元曲的方言俗语，或考证剧本的来龙去脉，有的制成卡片，有的移录书眉。
1941年，在金华出版诗集《越风》。
20世纪80年代末，王季思在广州中山大学
20世纪40年代开始，王季思先后在浙江大学龙泉分校、浙江大学本部及杭州之江大学任教，并潜心研究中国文学史与元杂剧。
1944年，《西厢五剧注》由浙江龙吟书屋出版，这是王季思的成名作。
1948年，任广州中山大学教授，继续从事古典文学教学和古代戏曲研究。
1948年夏，王季思从杭州之江文理学院调到广州中山大学中文系任教，讲授中国文学史与戏曲。
1961年，王季思应当时国家教育部之聘，与北京大学游国恩教授等联合主编《中国文学史》，前后达三年之久。
1965年因溃疡，胃被切去五分之四。
文化大革命中，王季思被打上“反动学术权威”的罪名受到残酷迫害，肋骨被打断了几根。后来下放干校，有一段时间每餐仅有两块腐乳送饭，但他甘之如饴。
1980年春，教育部委托王季思主持“中国戏曲史”教师进修班，当得知进修班学员、兰州大学教师宁希元在写《元刊杂剧三十种新校》书稿时，便将自己积累多年的有关《元刊杂剧三十种》的资料提供给宁希元参考。
八十高龄之后，王季思依然勤奋笔耕，亲自指导博士研究生，还主编国家重点科研项目《全元戏曲》。
1987年，王先生去北京参加中国戏曲艺术国际学术讨论会。
1996年4月6日辞世。