早年经历
白敏中自幼丧父，随从兄白居易等人学习，后考中进士，被李听辟为节度掌书记，历任河东、郑滑、邠宁三镇，又试任大理寺评事。
累职拜相
大和七年（833年），白敏中因母亲去世，返回故乡下邽，丁忧守孝。会昌元年（841年），白敏中被起复为殿中侍御史，分司东都事务，不久改任户部员外郎。
会昌二年（842年），唐武宗打算起用白居易。宰相李德裕进言道：“白居易年迈多病，恐怕不堪担负朝廷重任，其从弟白敏中学问不低于他，可加以任用。”唐武宗当日便任命白敏中为知制诰、翰林学士，后又改任中书舍人。
会昌六年（846年），唐宣宗继位。白敏中以兵部侍郎之职被任命为同中书门下平章事，成为宰相，改任中书侍郎，兼刑部尚书。此后，白敏中又升任尚书右仆射、门下侍郎，封太原郡公。他在五年之内，历经十三次升迁，由员外郎官至宰相。
出掌藩镇
大中五年（851年），党项入寇。崔铉时任左仆射、门下侍郎，一心独掌相权，不欲让白敏中位于己上，便趁机提出派大臣前去镇抚。三月，白敏中被任命为司空、同平章事、兼邠宁节度使，并充任招讨党项行营都统制置等使、南北两路供军使。他沿用裴度征讨淮西时的做法，选择朝廷大臣为部下将佐。
白敏中离京时，唐宣宗亲自到安福楼饯行，赏赐通天带，授他开府辟士之权，并让神策军随行护卫。四月，白敏中行至宁州，得到诸将破贼的捷报，便劝谕党项部众，让他们择业安居。党项平定后，白敏中被免去都统职务，专任邠宁节度使。
大中七年（853年），白敏中进拜特进、司徒，改任成都尹、剑南西川节度使。他治理西川五年，增加骡军，修复关壁，功劳卓著，加太子太师。大中十一年（857年），白敏中徙任江陵尹、荆南节度使，仍旧保留同平章事一职。
复居宰辅
大中十三年（859年），唐懿宗继位。白敏中被召回京师，担任司徒、门下侍郎、同平章事，再次辅政，不久升任侍中。咸通元年（860年），白敏中在上朝时，不幸跌倒在台阶上，伤了腰部，被人用肩舆抬回家中。
此后，白敏中三次上表皇帝，请求辞去相位，但都没有得到唐懿宗的批准。右补阙王谱劝谏道：“陛下即位不久，正是宰相尽心效力的时候。白敏中已经卧床四个月，难以胜任宰相之职。请陛下同意白敏中辞职，另择宰相。”唐懿宗大怒，竟将王谱贬为阳翟县令。九月，白敏中升任中书令。
病逝凤翔
咸通二年（861年），南蛮作乱。唐懿宗召白敏中入朝议事，并命人扶他上殿。白敏中坚持请辞，遂以中书令之职出任凤翔节度使。不久，白敏中再次上表，请求辞官归乡，守护祖墓。唐懿宗又任命他为东都留守，但他却极力推辞。唐懿宗无奈，只得让他以太傅之职退休。
同年七月，白敏中在凤翔病逝，终年七十岁，而此时同意他退休的诏书尚未传到。唐懿宗得知白敏中死讯，废朝二日，追赠他为太尉。太常博士曹邺认为白敏中“病不坚退，驱逐谏臣，怙威肆行”，给他定谥号为丑。
